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像从前那样重用他。越后松散的主从关系由此亦可见一斑。
武田信玄几乎没有给谦信喘息的机会。紧接着在弘治元年（1555）七月，因为缔结了三国同盟而无后顾之忧的信玄大举进兵川中岛，谦信亦驻军于善光寺与之对抗。两雄对峙了一百五十多天，各自滴水不漏，互无建树。最后由今川义元出面调停，议和罢兵。第二次川中岛会战结束了。
收兵回国后谦信面临的是一场内乱，有力家臣间的领土纷争不绝。谦信被各种诉讼纠缠得心灰意冷，于弘治二年（1556）三月在给自己的老师天室光育的信中留下了“功成名就，急流勇退”的话，宣告隐退，欲独自一人前往高野山（或说比睿山）出家。这一突如其来的举动晴天霹雳般地令家臣们大吃一惊，宇佐美定满和长尾政景二人慌忙召集重臣商议，以“景虎乃越后统合之中心，舍此无人可内服众将，外御强敌”故，说服了中条藤资，驱逐了欲乘乱谋反的大熊长秀（朝秀），极力恳请谦信复出。谦信趁机要求诸将提交联合署名的起誓文书，并向春日山城送出人质。对此当然无人再敢表示异议。谦信的隐退可能只是一种计谋，但在内忧外患前，这出苦肉计式的隐退戏的确带来了强化家臣团统治的好结果。这一年谦信二十七岁。
从越后逃亡的大熊长秀到甲斐国投靠了武田信玄，上杉、武田间的和约至此破裂。弘治三年（1557），武田军进逼栃尾城，谦信亲率大军迎战。素来以战法稳健著称的信玄极力避免打硬仗，只是以先锋部队作了试探性的攻击。信玄曾趁夜埋伏下骑兵五十和步兵三百，次日清晨故意放出三匹惊马，意在诱使上杉军夺马而骚乱（曹操在延津诱敌战术的迷你版，但三匹马也太吝啬了点儿）。谦信任由三马在阵前狂奔了许久，视若无睹。关于第三次川中岛会战的记载很不明确，大体上是没有决战就不了了之了。
同年，关东管领上杉宪政再度逃到越后，将关东管领职、系图、重宝等一起转让给了谦信。为此谦信在永禄二年（1559）第二次进京，由朝廷和将军正式认许了这一继承。时值正亲町天皇新立，同样赐予谦信天杯和御剑。
永禄四年（1561）3月，谦信以关东管领的名义，集合了关东诸侯共计十一万五千兵马，讨伐“逆臣”北条。北条氏康的居城小田原城被大军围困了逾一个半月，但丝毫没有要陷落的迹象。同时，谦信在阵中收到了北条的盟友武田趁虚进兵信浓的探报，无奈之下只得放弃攻取小田原的打算。谦信先顺路去了镰仓，在鹤冈八幡宫举行了关东管领的正式就职仪式，接受上杉宪政的“上杉”姓和“政”字改名为上杉政虎（同年十二月又受将军足利义辉赐予一字而称“辉虎”）。从镰仓往越后的归途中还攻取了北条方的武藏国的松山城。
而武田信玄和决战的机会，终于在永禄四年（1561）夏的第四次川中岛会战中被谦信抓到了。
谦信驻军妻女山，与海津城的信玄对峙了十日，双方都有些一反常态：谦信虽然兵力只有信玄的三分之二，且已近缺粮，却还是打打小鼓，哼着谣曲《八岛》，悠闲地过着每一天；信玄在优势兵力下毫无进展，倒有些坐不住了，采用了军师山本勘助的建议，由高坂昌信、马场信房、真田幸隆等率一万两千人的别动队夜袭妻女山，信玄本阵八千人则守候于山前的八幡原（“啄木鸟战法”）。然而，谦信可不是树中的虫。九月九日傍晚，在庆祝了重阳佳节后，谦信照例在山头遥望海津城，发现武田军的炊烟比平时浓密，从而预感到了武田的行动。九月十日天明，决战的时刻到来，原来意图守候伏击的武田本阵遭受了几乎上杉全军的突击。据《甲阳军鉴》载，当时有一位头缠白绢，只露出双眼的越后武士，骑马突入武田中军，挥刀直砍坐在折凳上指挥的信玄。信玄不及拔刀，只得以军配团扇抵挡。第一刀使团扇碎裂，后两刀砍伤信玄肘、肩部。信玄的近侍二十余人急来救主，原虎胤挺枪刺伤越后武士的马屁股，马惊而载着武士逃去。虽然《上杉年谱》说这位武士是谦信的“影武士”（为迷惑敌人而使用的主将替身）荒川伊豆守，《北越军记》又说遭突袭的也是信玄的影武士，但民间依然传说这是谦信与信玄的单挑。岌岌可危中的武田本阵因别动队的及时来援而起死回生，后来丰臣秀吉评说道：“卯时至辰时上杉胜势，辰时至巳时武田胜势”。是役乃少见的恶战，双方均死伤惨重（尽管诸说不一），战后信玄一直回避与谦信的正面对决。
三年后的第五次川中岛会战其实并未交锋，双方相持六十余日，武田与上杉在信浓的拉锯就这样结束了。信浓人口众多、资源丰富，又没有统一的势力，自然成为武田扩张领地的突破口；而对于上杉来说，撇开道义上的原因，信浓也是越后联络关东的通道之一，更是保护越后安全的屏障。两雄的争夺在所难免。但是，正因为谦信与信玄棋逢对手，难解难分，二人把一生的过多时间耗费在信浓，错过了进取天下的大好时机，从而使织田信长的成功省了不少力。这也许是川中岛会战最大的意义。
关于谦信的战法之猛烈，后来在大坂之战中表现神勇而得到德川幕府的感状（对武士功绩的褒奖文书）的上杉家臣杉原常陆说：“我等追随谦信公时，历大战小战不计其数，其酷烈无可相比者；纵不期生还之恶战，亦未足得一感状。今之战犹如小儿投石打闹，仿佛赏花游山而得褒赏。”
永禄六年（1563），北条氏康发兵五万进攻武藏松山城。谦信率军援救，未至，城已陷，遂移兵附近北条方的私市城。该城背依大湖，建于险要之地，难以卒拔。城的本丸临湖，筑得很高。谦信巡视时，见从本丸通往二丸的廊桥上张着竹帘，湖水中映出桥上站的一个穿素白单衣的人影。谦信三次见到这样的人影，推测本丸中拘有不少作为人质的妇孺，就先令柿崎景家带队猛攻正门。待城内的注意力都被转移到正门时，派人拆毁附近的民房，用柱子结成大筏投入本丸后的湖中，并故意发出很响的水声，佯装要从水路进攻。本丸的妇孺着实被吓了一跳，纷纷夺路逃向二丸。把守正门的兵将不明真相，见到本丸突然大乱，只道是城内有内应已占据了本丸，顿时无心再战，自杀的自杀，投降的投降。谦信遂拱手而取此坚城。可见谦信用兵之机略。
在关东反反复复的争纷又持续了好几年，各方都没有什么大进展。永禄十年（1567），武田信玄开始把矛头转向昔日的盟友今川氏，而三国同盟的另一端北条则站到了今川一边。为了一起对付武田氏，北条氏康甚至与长年敌对的谦信和好并结成短暂的越相同盟。鉴于甲斐是内陆山国，而越后国、骏河国、相模国都是沿海国，今川氏真建议三国共同停止向甲斐运盐作为制裁。提议得到了北条氏康的赞同，但谦信知道后却说：“断盐而使甲州的民众受苦，非有勇之人所为。胜负当在战场上分晓，敌国之民亦人众也，不可采取此等残忍手段。”遂命藏田五郎左卫门运盐往信浓深志的集市贩卖。
元龟二年（1571），北条氏康死，武田信玄与北条氏政重新结好后，攻德川家康的三河国，开始了他的进京作战。织田信长与谦信缔结了同盟，谦信出兵信浓长沼，遥相声援德川家康。时驻守信浓的武田胜赖部仅有八百余人，勉强前来迎战。谦信赞其勇，不欲以众克寡，竟引兵退去。次年四月，武田信玄突然病死于进京途中。死前曾嘱胜赖与谦信修好，并以为依托，由此可见其对谦信人格的肯定。谦信知信玄死，亦为之伤感，叹道：“吾国之弓箭将不利矣。”随即绝音曲三日，并遣使往海津城吊唁。有老臣进言趁机收复信浓，谦信以“乘人之危之举，不齿为之”，未予采纳。后武田胜赖违背信玄“死后三年不可出战”的遗言，强行出兵，在长筱惨败于织田、德川，元气大伤（史称长筱合战 ），越后诸将复请乘虚进攻武田，谦信以同样理由未准，至死不曾为难胜赖。
西征及晚年
信玄死后，谦信与信长虽然还保持着表面上的友好，但决裂已只是时间问题。信长消灭室町幕府之举使谦信认定信长是天下动乱的祸首，而被驱逐的将军足利义昭也请求谦信进京再兴足利家。从越后进京的道路是顺着北陆道，经越中、加贺、越前至近畿。为此，谦信的军锋首先指向了越中和能登。越中、能登原本都是守护畠山氏的领国，但能登（畠山氏所在）的实权早已旁落入重臣游佐氏、温井氏、长氏、三宅氏等手中，形成所谓重臣合议体制。重臣之间明争暗斗，可是把畠山氏傀儡化却是一致的。永禄九年（1566），欲夺回权力的畠山义续、畠山义纲父子被群臣逐出了能登；继承守护职的畠山义庆（义纲长子）还只是个娃娃，天正二年（1574）也不明不白地死于变乱；其弟义隆上台后两年就病死（多半是被谋害）；群臣中势力最大的长纲连索性扶立了一个年仅两岁的幼儿为主。能登实际上处于极度混乱的无主状态。至于越中，更早已是豪族与一向宗势力林立，其中不少以武田信玄为后盾。信玄进京的同时，谦信也曾出兵夺取了越中的大部分地区。
天正五年（1577），谦信平定了越中最后的几个据点，并顺势扫平了能登除七尾城（名义上是畠山的居城）以外的所有地方。七尾城中群臣之首的长纲连与织田素有亲交，一面闭城坚守，一面遣其弟长连龙向信长求援。九月，正在围攻七尾城的谦信接到了探报，以柴田胜家（一说为织田信长）为主帅的五万织田大军渡过加贺的手取川攻入能登（史称手取川之战）。当时七尾城内已发生了传染病，许多士兵因而病死。十五日，倒向上杉方的游佐续光、温井景隆等发动叛乱，诛杀了长续连、长纲连父子及其一族，七尾城在困守四十余日后陷落。谦信随即率三万五千人马迎击织田军。织田军已在手取川前背水列阵，且人数占优，但闻知七尾城已陷，谦信亲自统兵前来时，竟畏其名而战意尽失，乘夜撤兵。谦信随后追击，恰逢手取川涨水，织田军难以渡回，登时混乱，在谦信的猛攻之下溃不成军。战后留在岸边的织田军尸体有千余具，另外数倍于此的人淹死在河里或被河水冲走。织田氏与上杉氏的第一次正面交锋以惨败告终。因为北条在关东有所动作，得胜后的谦信没有乘势进兵，而是退回了越后。
翌年正月，谦信下达了关东征讨的总动员令（一说待越后积雪溶化后进京与信长决战）。然而，谦信的生命也正随着越后的积雪一起渐渐消逝（实在是天佑信长）。即将出阵前的三月九日，谦信突然昏倒于厕所，并失去知觉。谦信是战国有名的酒豪，甚至骑在马上也不忘饮酒（由此需要出现了专用的“马上杯”），因饮酒过量而造成脑溢血。四天后的三月十三日（公历4月29日），一代名将与世长辞，行年仅49岁。 相传留有辞世歌“四十九年一睡梦，一期荣华一杯酒；生不知死亦不知，岁月只是如梦中”，法号为“不识院殿真光谦信”。谦信死后由上杉景胜继承上杉家。
＇编辑本段＇【信仰】
谦信信奉佛教，曾经因为信仰打算往高野山出家，引起了家内的纷争。特别信奉佛教的战神：毗沙门天，自诩为毗沙门�